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撰文 |Sure
近年来大量证据显示，免疫细胞在微环境（TME）中的空间位置 ， 尤其是与肿瘤细胞的距离与免疫治疗疗效密切相关【 1-3】 。距离肿瘤细胞更近的CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（ Tumor-Infiltrating Lymphocytes ,TILs） 更可能形成免疫突触、识别抗原并发挥细胞毒性，因此更能预测PD-1/PD-L1等免疫检查点治疗的应答【4】。多项临床研究表明 ， 20–100 μm 范围内的CD8⁺ T细胞密度或贴附程度越高，疗效越好【5】。 图像分析和空间信息进一步证明，T细胞与肿瘤的物理交互具有重要功能意义【6】。 与此同时，越来越多的单细胞和空间组学研究显示 ， T细胞必须接触并贴附肿瘤细胞才能杀死它们 ，这意味着 肿瘤相关免疫细胞之间的聚集 可能 蕴含关键 抗肿瘤 功能 。
近日， 来自 荷兰 荷兰癌症研究所 的 Daniel S. Peeper 课题组 在 Nature 上 发表了论文 Tumour-reactive heterotypic CD8 T cell clusters from clinical samples 。 本研究 发现， 在肿瘤中与肿瘤细胞紧密结合形成 异质 细胞簇的T细胞才是最具 抗 肿瘤 活性 与杀伤力的核心，可作为更高效的TIL来源，显著 抑制肿瘤生长。
作者观察到 在体外共培养中，抗原特异性TCR⁺ T细胞会主动竞争与抗原阳性肿瘤细胞形成异质细胞簇（heterotypic clusters） 。他们提出疑问：在 临床肿瘤组织中是否存在天然的肿瘤细胞–T细胞异质细胞簇？这些簇内的T细胞是否更具肿瘤反应性与抗肿瘤能力？ 为了解释这些问题，作者首先 建立肿瘤细胞–T细胞共培养体系，观察异质细胞簇的形成规律，尤其是抗原特异性TCR⁺ T细胞的竞争优势。 研究发现， 抗原特异性CD8⁺ T细胞比非特异性T细胞更容易（最高可达 11 倍）与肿瘤细胞形成异质细胞簇 。在这些 异质细胞 团中， 可以观察到典型的免疫突触结构，其特征是ICAM1、CD58、HLA等分子向T细胞–肿瘤细胞接触面重新定位。来自 细胞簇 的T细胞在小鼠模型中显著抑制肿瘤 进展 ，而 不在细胞簇内的 T细胞 则无此效果。这些结果表明肿瘤特异性T细胞会主动与肿瘤细胞形成异质细胞簇，且这些T细胞具有抗肿瘤能力。
接下来，作者继续探究 临床肿瘤样本中是否存在真实的细胞簇？其组成具有何种特征？ 研究发现， 临床样本中确实存在大量T 细胞 – 肿瘤细胞簇 以及T 细胞 – 抗原呈递细胞簇，这些 异质细胞簇 具有典型的免疫突出结构，多个T细胞与多个肿瘤细胞或抗原呈递细胞同时接触。 异质细胞簇中最有杀伤能力的T细胞往往是耗竭型 ，具有高度增殖能力。 簇内T细胞来自少数强扩增的TCR克隆 ， 说明这些T细胞是被肿瘤抗原驱动选择出来的 。作者还对 异质细胞簇 中的肿瘤细胞和抗原呈递细胞进行分析。结果表明，这些肿瘤细胞具有抗原呈递能力强，IFN信号激活以及促进免疫突触的黏附分子高表达特征，说明这些肿瘤细胞是一群易被免疫识别的亚群。这部分研究证明 临床肿瘤 中 存在异质细胞簇，且这些簇富含肿瘤反应性、克隆扩增的CD8⁺ T细胞，并结合特定的免疫活化型肿瘤 细胞 亚群。
文章的最后，作者想要回答这些 在肿瘤组织中 富集 的异质细胞簇，是否代表最有 抗肿瘤 价值的T细胞？ 以及 是否可以直接从临床样本中分离这些 T细胞， 用于TIL治疗？ 作者在肿瘤样本中分离这些T细胞，体内和体外实验都证明 异质细胞簇 来源的T细胞表现出更强的功能激活，产生更高水平的 IFNγ 和TNF ，对肿瘤细胞的杀伤能力远超单独存在的T细胞，显著抑制肿瘤生长。作者还将这种TIL疗法与 当前临床主流的PD-1⁺/CD39⁺ TIL富集方法 进行比较。结果发现， PD-1/CD39富集会把91%的异质细胞簇 来源T细胞 和36%的 抗原呈递细胞 排除掉 ，这意味着大多数更具杀伤能力的T细胞被筛选掉。因此，异质细胞簇来源T细胞免疫疗法的效果也优于PD-1⁺/CD39⁺ TIL富集方法。
总的来说，本研究发现肿瘤组织中自然形成的T细胞–肿瘤细胞异质簇，高度富集抗肿瘤活性T 细胞，它们在克隆扩增、激活状态、细胞因子产生和杀伤能力上均显著优于分散的T细胞。作者还提出细胞簇来源TIL抗肿瘤能力显著优于临床中常用的PD-1/CD39 方式筛选的 TIL，提示这种筛选方法有望成为更优的临床免疫治疗策略。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09754-w
制版人： 十一
参考文献
1. Tsujikawa, T. et al. Prognostic significance of spatial immune profiles in human solid cancers.Cancer Sci.111, 3426–3434 (2020).
2. Yang, L. et al. The role of spatial interplay patterns between PD-L1-positive tumor cell and T cell in recurrence of locally advanced non-small cell lung cancer.Cancer Immunol. Immunother.72, 2015–2027 (2023).
3. Chen, J. H. et al. Human lung cancer harbors spatially organized stem-immunity hubs associated with response to immunotherapy.Nat. Immunol.25, 644–658 (2024).
4. Gide, T. N. et al. Close proximity of immune and tumor cells underlies response to anti-PD-1 based therapies in metastatic melanoma patients.OncoImmunology9, 1659093 (2020).
5. Rodrigues, M. et al. Nivolumab plus chemoradiotherapy in locally-advanced cervical cancer: the NICOL phase 1 trial.Nat. Commun.14, 3698 (2023).
6. Wang, X. et al. Spatial interplay patterns of cancer nuclei and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) predict clinical benefit for immune checkpoint inhibitors.Sci. Adv. 8, eabn3966 (2022).
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