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RNA在细胞中承担着多层级的调控角色，其与小分子、蛋白质及核酸的特异性结合，直接影响基因表达、代谢稳态与信号传导。相比仅有约10%可成药的蛋白质，若能将药物靶点拓展至RNA，其理论空间可扩大两个数量级，为创新药研发带来全新的可能。然而，RNA序列高度多样、结构高度柔性、结合模式高度复杂，使得准确刻画RNA配体相互作用长期面临挑战。 现有模型在发现 靶向RNA的 小分子配体与支持药物筛选方面仍存在明显局限，诸如AlphaFold3等通用结构模型虽展现一定潜力，但在结合强度预测与机制理解上仍难以满足实际需求。 亟需一种能够整合多源数据、捕捉RNA结构关键特征的 计算框 架，以更可靠地揭示 靶向 RNA的 小分 子 配体 识别规律，推动RNA靶向药物设计进入工程化新时代。
针对这一问题重要的科学问题，2025年12月13日 ，郑双佳团队联合 广东工业大学陈修财团队 在 Nature Machine Intelligence 上发表了题为Deciphering RNA–ligand binding specificity with GerNA-Bind的论文，构建了面向 RNA-小分子结合预测的几何深度学习框架GerNA-Bind 。 该框架通过将RNA多模态信息 ， 不确定性评估 与几何深度大模型结合 ，能够更精确、可靠地预测RNA–配体相互作用的结合 模式和强度 。 作为验证案例 ，研究团队基于 GerNA-Bind 开展大规模构象特异性的虚拟筛选，在肿瘤相关 RNA 靶点 MALAT1 上成功鉴定出 18 个可结合的小分子。其中一款具备全新骨架特征的分子表现出目前已知针对 MALAT1 的最佳活性，并在实验中验证了其对三螺旋构象的特异性识别能力。该方法为结构驱动的靶向RNA药物开发提供了新的计算工具。
图1 模型架构图 。 GerNA-Bind 是一种多模态的几何基座模型用于RNA-小分子特异性结合预测并可应用于靶向RNA的高通量虚拟筛选。
为了评估模型的性能，课题组在多个公开数据集上进行了测试，包括Robin和Biosensor数据集。实验结果表明，GerNA-Bind显著优于现有方法， ：在 Robin 数据集的同源/指纹拆分中，比次优模型 GraphDTA 提高 6.7% AUROC，比 RSAPred 提高 12.4%；在 Biosensor 数据集中则分别提高 9.1% 与 12.6%。 在同源性较低和序列多样性较大的数据集上，能够保持高精度的结合预测。此外，模型在结构扰动和配体复杂性变化下依然表现稳定，证明了其对不同条件下的适应性。
为进一步验证模型 在靶向RNA药物研发中的实战能力 ， 针对肿瘤RNA靶点 MALAT1 的 三螺旋 特异构象 ，研究者构建了一个包含21,659个候选的RNA-聚焦化合物库 ，并 借助GerNA-Bind的预测得分与不确定性评估，结合结构相似性过滤、序列去重以及聚类排序，从这一大型化合物池中提取出28个具 有 潜力的候选分子。Thiazole orange位移实验显示，其中18个分子展现出显著的结合能力。值得强调的是，化合 物 Mol14以极低的Tanimoto相似度体现其结构新颖性，并在MALAT1上表现出强而选择性的结合活性（DC ₅₀ = 58 nM）。进一步的细胞实验显示，Mol14可降低A549细胞中的MALAT1水平，并显著抑制细胞迁移。通过从大规模虚拟筛选到实验验证的完整流程，这一结果展示了GerNA-Bind在发掘新颖且具有选择性的RNA-靶向小分子方面的实际能力。
综上所述 ，该研究证明多模态信息融合的几何网络架构建模对提升RNA–配体结合预测至关重要。由此构建的框架不仅性能稳定，且具备良好的可解释性，可为识别潜在结合位点以及助力RNA靶点药物开发提供有力工具，有望为RNA生物学研究与RNA靶向药物发现带来持续推动。
上海交大大学博士生夏云鹏、哈佛大学研究生李 嘉旖 （郑双佳课题组研究助理）、广东工业大学研究生 楚怡渟 为本文共同第一作者。上海交通大学郑双佳教授为论文最后通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s42256-025-01154-z
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